有人认为它毁于清代乾清宫大火，也有人认为它毁于明亡之际，还有人认为它毁于明万历年间宫中大火，更有人认为《永乐大典》正本没有丢，就在皇史夹墙里面。最让人感兴趣的是殉葬之说——正本可能已随嘉靖葬入地宫。
诞生
《永乐大典》诞生于腥风血雨的皇权更替中。明成祖朱棣系明朝开国皇帝朱元璋的第四子。建文元年，他假祖训“清君侧”之名，发动“靖难”之役，攫取了其侄建文帝朱允信的帝位，自己登基，改元永乐。为稳定自己的专制统治，朱棣极力网罗听话的文人学士，大量编辑出版图书，炫耀自己的文治武功。他觉得天下古今的事物分散记载在各书之中，很不容易查看，便命大学士谢缙组织儒士，编成一部一查便知的大类书。
次年11月，初稿进呈，朱棣看后感到此书不大全面，遂命重修。永乐五年十一月，编辑完成，进呈后，朱棣为这部亘古未有的巨帙之书题写书名《永乐大典》，并亲自序文，称赞这部书“上自古初，迄于当世，旁搜博采，汇聚群书，着为奥典”。
《永乐大典》共辑录图书8000种，上自先秦，下迄明初，天文地理，人事名物，无所不包。整部典籍共22877卷，外加目录等60卷，装成11095巨册，全部用毛笔工楷书写，是世界上最早、最宏伟的百科全书。它比法国狄德罗、达兰贝主编的百科全书还要早出300多年。
遗失
明嘉靖皇帝平生喜好仙术道教，一心想求得长生不老。在其案头，总放有几册《永乐大典》，以备参考之需。嘉靖三十六年宫中失火，嘉靖立即命左右登文楼抢运《永乐大典》，一夜中竟下谕三四次，焦急失态之状，足见《永乐大典》在他心中之重。嘉靖为防不测，特颁旨将《永乐大典》重录了一套副本。
四年后，《永乐大典》有了副本。正本存放文渊阁，副本藏在皇史。可是却从此时起，《永乐大典》正本的去处就音讯渺然。
有人认为它毁于清代乾清宫大火，也有人认为它毁于明亡之际，还有人认为它毁于明万历年间宫中大火，更有人认为《永乐大典》正本没有丢，就在皇史夹墙里面。最让人感兴趣的是殉葬之说——正本可能已随嘉靖葬入地宫。
副本最初收藏在皇史。明亡后，副本就在清朝历代皇帝手中散失。顺治曾把《永乐大典》放在身边阅览，身边的侍从可能趁机把《永乐大典》窃为己有。当康熙开馆修书时，发现《永乐大典》的副本已经不全。
到了清末，《永乐大典》又惨遭战火洗掠。义和团围困英国使馆，存放《永乐大典》的敬一亭被毁掉了，翰林院书页撒得到处都是。据统计，毁于这次大劫的《永乐大典》副本有607册。
搜寻
八国联军入侵北京，《永乐大典》大部分被焚毁，余下的多被掠走他乡，至英、美、法、日等国。据专家估计，目前尚有400册左右的《永乐大典》残本留存于世，星散于9个国家和地区。几十年来，海内外仁人学者不辞艰辛，多方探寻大典散失之遗踪，广泛收集残卷剩册，迄今已有221册入藏中国国家图书馆，近800卷大典得以刊印出版。但这还不到原书的4%！
为了让散失的国宝重新集聚，国家图书馆的藏书家们做了种种努力。新中国成立后，张元济先生向商务印书馆提议，把21册《永乐大典》副本捐给北京图书馆。中国国家图书馆馆长任继愈先生也曾为此呼吁全世界《永乐大典》收藏机构、收藏家及有识之士，拿出《永乐大典》原书，提供拍照、再版之用。
